鄧柏良教授：如何實現慢性乙型肝炎患者治愈率的最大化
慢性乙型肝炎臨床治愈的定義著很大
慢性乙型肝炎臨床治愈是我國首要問題，其治療面臨挑戰很大的困難?？共《局委煹淖罱K意義包括：第一步，獲得血液的持續抑制；（岳陽治療肝病哪里好）第二步，在HBV DNA持續抑制的前提下，獲得血清學轉換；第三步，在達到上述目標的前提下，保持血清學轉換。
目前，多部指南提出臨床治愈作為CHB的治療目標，定義為CHB患者停藥之后，保持清除或伴有血清學轉換，HBV DNA檢測不出，丙氨酸氨基轉移酶等肝功能生化檢測指標保持正常，肝臟炎癥和纖維化程度明顯減輕。達到臨床治愈后，患者的轉歸明顯改善，包括肝硬化或肝細胞癌（HCC）的發生風險明顯降低。
現有抗病毒藥物的特點
目前，臨湘肝病醫院鄧院長表示：用于治療CHB的抗病毒藥物主要包括聚乙二醇干擾素和核苷（酸）類似物（NA）兩大類，其中，兼具抑制HBV DNA和提高宿主免疫功能的作用，口服NA則直接針對HBV的DNA聚合酶發揮作用，這兩類藥物分別具有各自的優點和不足。
PEG-IFN的主要優點包括：療程相對固定，兼具抑制HBV DNA和提高宿主免疫功能，使更多患者有機會達到血清學轉換，甚至達到臨床治愈，即停藥之后，保持清除或伴有血清學轉換，HBV DNA檢測不出，停止治療后保持持續病毒學應答，其不足之處為需要皮下注射用藥，并且有不同程度的不良反應，但是，從目前臨床經驗來看，大多數患者的耐受性良好。
口服NA包括拉米夫定、阿德福韋（ADV）、替比夫定、恩替卡韋（ETV）和替諾福韋（TDF）等，可以使患者獲得持續病毒學抑制，從而控制病情，延緩疾病進展，主要的不足之處為需要長期甚至終生用藥，即使長期治療，血清學轉換率較低，達到臨床治愈的幾率更低，停藥后的復發率較高，即使達到指南停藥標準，仍然有相當高比例的患者發生復發，甚至引起病情加重，尤其是原有肝硬化基礎的患者，臨床實踐中，不應隨意停用NA治療，如果有些患者達到停藥標準要求停藥，一定督促患者注意密切監測，警惕停藥后復發，甚至病情加重的風險。
CHB初治患者的治療
CHB初治患者主要分為HBeAg陽性和HBeAg陰性兩大類，國內外指南明確推薦：應用PEG-IFN或NA中強效、低耐藥的ETV和TDF作為CHB初治患者的一線治療藥物。
對于HBeAg陽性初治患者，在參考指南推薦意見的基礎上，可以根據患者的一些基線特征，選擇將來更容易達到HBeAg血清學轉換，甚至達到HBsAg清除的優勢人群，選擇應用PEG-IFN治療，讓患者有機會獲得臨床治愈，即使達不到臨床治愈，至少讓患者有機會達到HBeAg血清學轉換。根據PEG-IFN治療HBeAg陽性CHB初治患者，包括國際Ⅲ期注冊臨床試驗以及真實世界臨床實踐多項觀察性研究的數據，對于基線轉氨酶水平較高、HBV DNA載量較低、HBsAg定量水平較低的患者，應用PEG-IFN治療48周，停藥之后隨訪24周，HBeAg血清學轉換率為33%~35%，停藥后繼續隨訪至1~3年，HBeAg血清學轉換率持續提高至40%-45%，部分患者可獲得HBsAg清除。如果患者具有上述基線優勢，可以鼓勵患者嘗試應用PEG-IFN治療。
CHB經治患者的治療
根據中國肝炎基金會的調查數據，目前，我國CHB患者治療人群選擇應用NA的比例為60%-70%，其具有口服方便和安全性好等優勢，大部分患者的耐受性良好。但是，在使用NA治療的大量人群中，包括治療時間超過10年的患者，獲得HBeAg血清學轉換及HBsAg清除的患者比例仍然較低，如果未達到HBeAg血清學轉換，這些患者難以停藥。在CHB患者應用NA長期治療過程中，可能發生一些不良反應，諸如ADV長期治療過程中，特別是老年患者等腎損害高危人群有發生腎損害等不良反應的風險。近年來，我國學者已經進行多項臨床研究，包括多中心臨床研究和臨床實踐研究，對如何管理NA經治患者進行探討，對于應用NA治療，達到HBV DNA控制的患者，希望通過其他方法，包括聯合或轉換至PEG-IFN的方案，提高HBeAg血清學轉換及HBsAg清除率。
最早的ARES研究是中歐學者共同完成的臨床項目，對NA經治患者加用PEG-IFN治療是否可以提高療效進行探討，在應用ETV治療半年，達到HBV DNA控制，HBeAg水平仍然較高，尚未獲得HBeAg血清學轉換的患者中，加用PEG-IFN治療24周，獲得HBeAg血清學轉換且HBV DNA<200 IU/mL的患者比例顯著高于繼續單用ETV治療組，此外，加用PEG-IFN治療獲得HBeAg血清學轉換，患者停藥后的復發率顯著低于單用NA治療達到HBeAg血清學轉換后停藥的患者人群，提示應用該方案可以使部分患者實現安全停藥。在ARES研究的基礎上，中歐學者開展了PEGON研究，對于應用NA治療超過1年以上，HBV DNA控制良好，尚未獲得HBeAg清除或血清學轉換的患者，加用PEG-IFN治療48周，與繼續單用NA治療相比，療效明顯提高。
在上述研究的基礎上，我國學者進行了兩項隨機對照試驗，已經在國際和國內會議報告了相關研究結果。寧琴教授主持的OSST研究納入應用ETV治療后，HBV DNA控制良好，水平<100 PEIU/mL的CHB患者，換用PEG-IFNα-2a治療，與繼續ETV治療48周相比，可以使清除率明顯提高至16%左右，表明該方案可以使一部分患者獲得臨床治愈。
任紅教授等主持的New Switch研究納入應用NA治療后獲得HBV DNA控制，達到清除，但是尚未達到血清學轉換的CHB患者，轉換至PEG-IFNα-2a治療48或96周，結果表明，基線水平<1500 IU/mL轉換至PEG-IFNα-2a治療的患者可以獲得較高的清除率，即達到臨床治愈，這些患者停藥后的復發率極低，臨床預后顯著改善，亞組分析表明，基線水平較低且轉換至PEG-IFNα-2a治療24周時水平<200 IU/mL的患者治療48周或96周結束時的清除率高達50%-60%。
目前，瑞金醫院正在開展一項Pyramid研究，納入應用NA治療后獲得HBV DNA控制，達到清除，但是尚未達到血清學轉換的CHB患者，加用聯合治療48周，其中，對于治療24周時水平<200 IU/mL的患者，鼓勵患者繼續治療至48周，如果治療24周時水平下降不明顯，則可以調整治療方案，維持原來的NA治療，有利于控制病情。
對于陰性的NA經治患者，國內也在進行一些相關研究，對轉換至PEG-IFN治療或加用PEG-IFN聯合治療的效果進行探討，期望患者最終獲得臨床治愈。
可以降低慢乙肝患者的HCC發生風險
關于CHB治療的終點，臨湘肝病醫院除了最終降低患者的肝硬化發生風險之外，還要降低患者的HCC發生風險。對現有的兩大類抗病毒藥物進行對比，NA治療可以有效控制HBV DNA，改善遠期預后，但是，如果患者已經發生肝硬化或者具有HCC發生的高風險，即使已經應用NA長期治療，HBV DNA和生化指標控制良好，仍然有部分患者最終發生HCC，因此，應用NA治療雖然可以降低CHB患者的HCC發生風險，但是并未完全消除這一風險。與之相比，干擾素或PEG-IFN具有抗腫瘤、抗病毒和免疫調節等多重作用。長期隨訪臨床研究表明，應用治療后，CHB患者的HCC發生風險顯著降低。我國香港學者（鄧柏良先生）近期發表的一項研究以及唐博仁教授等報告的研究均證實，應用干擾素或治療，對于降低患者發生風險的效果優于治療。
岳陽臨湘中醫肝病醫院成立于1990年，是一所以中醫為特色的綜合性醫院。該院院長鄧柏良先生憑借自己精湛的醫術和一顆救死扶傷、懸壺濟世之心曾救治過數以千計的肝病患者，也正是因此公司獲得“全國特色中醫醫院”榮譽稱號，同時鄧柏良先生個人也每每得到患者“妙手回春，華佗再世”等好評，并每年受邀參加“北京肝病醫學研討”會議。鄧柏良先生為了實現自己的夙愿——繼續傳承和發展中醫學文化，為把醫院建設成更專業、更具規模的大型醫院
臨湘肝病醫院 岳陽肝病醫院
慢性乙型肝炎臨床治愈是我國首要問題，其治療面臨挑戰很大的困難?？共《局委煹淖罱K意義包括：第一步，獲得血液的持續抑制；（岳陽治療肝病哪里好）第二步，在HBV DNA持續抑制的前提下，獲得血清學轉換；第三步，在達到上述目標的前提下，保持血清學轉換。
目前，多部指南提出臨床治愈作為CHB的治療目標，定義為CHB患者停藥之后，保持清除或伴有血清學轉換，HBV DNA檢測不出，丙氨酸氨基轉移酶等肝功能生化檢測指標保持正常，肝臟炎癥和纖維化程度明顯減輕。達到臨床治愈后，患者的轉歸明顯改善，包括肝硬化或肝細胞癌（HCC）的發生風險明顯降低。
現有抗病毒藥物的特點
目前，臨湘肝病醫院鄧院長表示：用于治療CHB的抗病毒藥物主要包括聚乙二醇干擾素和核苷（酸）類似物（NA）兩大類，其中，兼具抑制HBV DNA和提高宿主免疫功能的作用，口服NA則直接針對HBV的DNA聚合酶發揮作用，這兩類藥物分別具有各自的優點和不足。
PEG-IFN的主要優點包括：療程相對固定，兼具抑制HBV DNA和提高宿主免疫功能，使更多患者有機會達到血清學轉換，甚至達到臨床治愈，即停藥之后，保持清除或伴有血清學轉換，HBV DNA檢測不出，停止治療后保持持續病毒學應答，其不足之處為需要皮下注射用藥，并且有不同程度的不良反應，但是，從目前臨床經驗來看，大多數患者的耐受性良好。
口服NA包括拉米夫定、阿德福韋（ADV）、替比夫定、恩替卡韋（ETV）和替諾福韋（TDF）等，可以使患者獲得持續病毒學抑制，從而控制病情，延緩疾病進展，主要的不足之處為需要長期甚至終生用藥，即使長期治療，血清學轉換率較低，達到臨床治愈的幾率更低，停藥后的復發率較高，即使達到指南停藥標準，仍然有相當高比例的患者發生復發，甚至引起病情加重，尤其是原有肝硬化基礎的患者，臨床實踐中，不應隨意停用NA治療，如果有些患者達到停藥標準要求停藥，一定督促患者注意密切監測，警惕停藥后復發，甚至病情加重的風險。
CHB初治患者的治療
CHB初治患者主要分為HBeAg陽性和HBeAg陰性兩大類，國內外指南明確推薦：應用PEG-IFN或NA中強效、低耐藥的ETV和TDF作為CHB初治患者的一線治療藥物。
對于HBeAg陽性初治患者，在參考指南推薦意見的基礎上，可以根據患者的一些基線特征，選擇將來更容易達到HBeAg血清學轉換，甚至達到HBsAg清除的優勢人群，選擇應用PEG-IFN治療，讓患者有機會獲得臨床治愈，即使達不到臨床治愈，至少讓患者有機會達到HBeAg血清學轉換。根據PEG-IFN治療HBeAg陽性CHB初治患者，包括國際Ⅲ期注冊臨床試驗以及真實世界臨床實踐多項觀察性研究的數據，對于基線轉氨酶水平較高、HBV DNA載量較低、HBsAg定量水平較低的患者，應用PEG-IFN治療48周，停藥之后隨訪24周，HBeAg血清學轉換率為33%~35%，停藥后繼續隨訪至1~3年，HBeAg血清學轉換率持續提高至40%-45%，部分患者可獲得HBsAg清除。如果患者具有上述基線優勢，可以鼓勵患者嘗試應用PEG-IFN治療。
CHB經治患者的治療
根據中國肝炎基金會的調查數據，目前，我國CHB患者治療人群選擇應用NA的比例為60%-70%，其具有口服方便和安全性好等優勢，大部分患者的耐受性良好。但是，在使用NA治療的大量人群中，包括治療時間超過10年的患者，獲得HBeAg血清學轉換及HBsAg清除的患者比例仍然較低，如果未達到HBeAg血清學轉換，這些患者難以停藥。在CHB患者應用NA長期治療過程中，可能發生一些不良反應，諸如ADV長期治療過程中，特別是老年患者等腎損害高危人群有發生腎損害等不良反應的風險。近年來，我國學者已經進行多項臨床研究，包括多中心臨床研究和臨床實踐研究，對如何管理NA經治患者進行探討，對于應用NA治療，達到HBV DNA控制的患者，希望通過其他方法，包括聯合或轉換至PEG-IFN的方案，提高HBeAg血清學轉換及HBsAg清除率。
最早的ARES研究是中歐學者共同完成的臨床項目，對NA經治患者加用PEG-IFN治療是否可以提高療效進行探討，在應用ETV治療半年，達到HBV DNA控制，HBeAg水平仍然較高，尚未獲得HBeAg血清學轉換的患者中，加用PEG-IFN治療24周，獲得HBeAg血清學轉換且HBV DNA<200 IU/mL的患者比例顯著高于繼續單用ETV治療組，此外，加用PEG-IFN治療獲得HBeAg血清學轉換，患者停藥后的復發率顯著低于單用NA治療達到HBeAg血清學轉換后停藥的患者人群，提示應用該方案可以使部分患者實現安全停藥。在ARES研究的基礎上，中歐學者開展了PEGON研究，對于應用NA治療超過1年以上，HBV DNA控制良好，尚未獲得HBeAg清除或血清學轉換的患者，加用PEG-IFN治療48周，與繼續單用NA治療相比，療效明顯提高。
在上述研究的基礎上，我國學者進行了兩項隨機對照試驗，已經在國際和國內會議報告了相關研究結果。寧琴教授主持的OSST研究納入應用ETV治療后，HBV DNA控制良好，水平<100 PEIU/mL的CHB患者，換用PEG-IFNα-2a治療，與繼續ETV治療48周相比，可以使清除率明顯提高至16%左右，表明該方案可以使一部分患者獲得臨床治愈。
任紅教授等主持的New Switch研究納入應用NA治療后獲得HBV DNA控制，達到清除，但是尚未達到血清學轉換的CHB患者，轉換至PEG-IFNα-2a治療48或96周，結果表明，基線水平<1500 IU/mL轉換至PEG-IFNα-2a治療的患者可以獲得較高的清除率，即達到臨床治愈，這些患者停藥后的復發率極低，臨床預后顯著改善，亞組分析表明，基線水平較低且轉換至PEG-IFNα-2a治療24周時水平<200 IU/mL的患者治療48周或96周結束時的清除率高達50%-60%。
目前，瑞金醫院正在開展一項Pyramid研究，納入應用NA治療后獲得HBV DNA控制，達到清除，但是尚未達到血清學轉換的CHB患者，加用聯合治療48周，其中，對于治療24周時水平<200 IU/mL的患者，鼓勵患者繼續治療至48周，如果治療24周時水平下降不明顯，則可以調整治療方案，維持原來的NA治療，有利于控制病情。
對于陰性的NA經治患者，國內也在進行一些相關研究，對轉換至PEG-IFN治療或加用PEG-IFN聯合治療的效果進行探討，期望患者最終獲得臨床治愈。
可以降低慢乙肝患者的HCC發生風險
關于CHB治療的終點，臨湘肝病醫院除了最終降低患者的肝硬化發生風險之外，還要降低患者的HCC發生風險。對現有的兩大類抗病毒藥物進行對比，NA治療可以有效控制HBV DNA，改善遠期預后，但是，如果患者已經發生肝硬化或者具有HCC發生的高風險，即使已經應用NA長期治療，HBV DNA和生化指標控制良好，仍然有部分患者最終發生HCC，因此，應用NA治療雖然可以降低CHB患者的HCC發生風險，但是并未完全消除這一風險。與之相比，干擾素或PEG-IFN具有抗腫瘤、抗病毒和免疫調節等多重作用。長期隨訪臨床研究表明，應用治療后，CHB患者的HCC發生風險顯著降低。我國香港學者（鄧柏良先生）近期發表的一項研究以及唐博仁教授等報告的研究均證實，應用干擾素或治療，對于降低患者發生風險的效果優于治療。
岳陽臨湘中醫肝病醫院成立于1990年，是一所以中醫為特色的綜合性醫院。該院院長鄧柏良先生憑借自己精湛的醫術和一顆救死扶傷、懸壺濟世之心曾救治過數以千計的肝病患者，也正是因此公司獲得“全國特色中醫醫院”榮譽稱號，同時鄧柏良先生個人也每每得到患者“妙手回春，華佗再世”等好評，并每年受邀參加“北京肝病醫學研討”會議。鄧柏良先生為了實現自己的夙愿——繼續傳承和發展中醫學文化，為把醫院建設成更專業、更具規模的大型醫院
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